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熱分析法在藥物結構確證和質量控制中的應用

更新時間:2017-09-19      點擊次數:1982
 熱分析方法是測量物質的理化性質與溫度關系的一種技術,包括差熱分析法(Differential Thermal Analysis, DTA)、熱重分析法(Thermogravimetry Analysis,TGA)和差示掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)等,具有用量少、快速、簡便、準確等特點。近年來,熱分析法在藥學研究領域中的應用日益廣泛,現在,它已作為常規的技術被列入包括中國藥典2005年版在內的多國藥典附錄中。如何在藥物結構分析及質量控制等方面有效運用熱分析技術,為藥品研究和審評工作發揮作用,值得探討。    
        差示掃描量熱法(DSC)是在程序控制溫度下,測量供試品與參比物熱量差與溫度關系的一種技術。差示掃描量熱曲線以溫度為橫坐標,以能量差為縱坐標,DSC曲線隨供試品而異而顯示不同的吸熱峰或放熱峰。
    在固體結晶性藥物中,熔點是衡量藥量的重要指標之一,熔點下降或熔距展寬均意味著藥品純度的降低。中國藥典采用毛細管法測定熔點,設備簡單,操作方便,但人為因素較多,如加熱速度、視覺誤差、熔點的判斷等等。用DSC測定熔點,可有效控制加熱速度,了解被測樣品熔融整個過程,對于熔融伴隨分解、熔距較長,用毛細管法測定較困難的供試品,則能取得較理想的準確性和度。一般來說,藥品的純度越高,熔距越窄,DSC譜圖曲線峰形越敏銳。
    
    熱重分析(TGA)是在程序控制溫度下,測定物質的重量與溫度關系的一種技術。熱重曲線以溫度為橫坐標,以質量為縱坐標,TG曲線通常呈臺階狀,質量基本保持不變的區段稱平臺,平臺之間的差值可定量計算供試品所失質量的比例。
    藥品在合成或純化過程中,經常會引入結晶水(或結晶溶劑),利用熱重分析,可方便地區分供試品所含水分是吸附水還是結晶水,還可定量測定水分或其他揮發物質的分子比。與干燥失重法相比,TGA具有供試品用量少,檢測快速,數據處理方便且信息量大等優點。如USP24版采用TGA測定抗癌藥硫酸長春堿的水分,供試品僅需10mg,升溫速度為5℃/min,溫度范圍從室溫到200℃;而CP2005版采用105℃干燥2小時,供試品約需1g。
        *,藥物的多晶型現象是普遍存在的,晶型不同,可對藥物的生物利用度、藥效、毒副作用、制劑工藝及穩定性等各方面產生影響,因此,對藥物的晶型進行準確而快速的鑒別測定是非常必要的。目前,鑒別晶型的方法主要有:熔點測定法、溶解度測定法、紅外分光光度法、熱分析法、X-射線粉末衍射法等,其中,熱分析法因其具有快速、簡便等特點,是晶型研究中常用的方法之一。
    常用輔料甘露醇具有多種晶型,常見的有α-和β-兩種晶型,β-晶型的DSC圖譜顯示有一強的吸熱峰,而α-晶型的圖譜可觀察到α-向β-構型的轉化過程。無味氯霉素有A型和B型兩種晶型,混有兩種晶型的試樣DSC曲線有兩個吸熱峰,85℃是B晶型吸熱特征峰,90℃是A晶型吸熱特征峰。冷卻至室溫再升溫則只剩下85℃吸熱峰,說明混合晶型已轉化為B晶型。1, 4-二氫吡啶類鈣拮抗劑尼莫地平用不同有機溶劑重結晶得到H型和L型兩種晶型,DTA圖譜顯示晶型H為低能態穩定型,晶型L為高能態亞穩定型。同樣,1, 4-二氫吡啶類鈣拮抗劑阿折地平也存在多晶型,包括α-和β-晶型以及無定型,無定型的穩定性比α-和β-晶型小,α-和β-晶型的熔點差別較大,分別為122℃和198℃左右,如果DSC圖譜顯示供試品吸熱峰較寬,則可能混有其他晶型。
    綜上所述,熱分析技術在藥物的結構確證和質量評價等方面有著廣泛的應用,此外,它在藥物制劑研究以及固體藥物熱穩定性等研究中的應用,同樣具有其他方法不可替代的作用。
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